I. Клеточные и молекулярные механизмы нейротрансмиссии, нейродегенерации и нейропластичности.
Введение
Функционирование мозга обеспечивается лабильными нейронными ансамблями, по которым информация передается от нейрона к нейрону благодаря объемной и синаптической нейротрансмиссии. В онтогенезе, от эмбриогенеза до старения, функционирование мозга сопровождается гибелью нейронов (нейродегенерацией) и включением компенсаторных процессов (нейропластичностью). При большинстве патологий мозга увеличивается скорость нейродегенерации, что приводит сначала к стимулированию компенсаторных процессов, а затем к истощению компенсаторных резервов мозга.
Цель
Целью наших исследований является изучение клеточных и молекулярных механизмов нейротрансмиссии, нейродегенерации и нейропластичности.
Основные достижения
Нами был открыт новый механизм синтеза классических нейромедиаторов и их предшественников. Было доказано, что:
(а) дофамин в качестве конечного секреторного продукта синтезируется не только в дофаминергических нейронах, но также в недофаминергических нейронах, содержащих один из комплементарных ферментов синтеза дофамина -
тирозингидроксилазу (TГ) или декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (ДАА). В этом случае L-ДОФА, секретируемая моноферментными TГ-экспрессирующими нейронами, захватывается с помощью переносчика больших нейтральных аминокислот 1 типа (ЛАТ1) в ДАА-экспрессирующие нейроны для синтеза дофамина;(б) дофамин синтезируется недофаминергическими моноферментными нейронами в ряде областей мозга в течение всего онтогенеза;(в) совместный синтез дофамина недофаминергическими нейронами является важным механизмом нейропластичности при функциональной недостаточности дофаминергических нейронов, например, при нейродегенеративных заболеваниях, гиперпролактинемии и болезни Паркинсона;(г) L-ДОФА, секретируемый моноферментными ТГ-содержащими нейронами, участвует в синтезе дофамина в любой клетке, содержащей ДАА, например, в серотонинергических и норадренергических нейронах.
Важнейшие публикации
Ugrumov MV. Non-dopaminergic neurons partly expressing dopaminergic phenotype: distribution in the brain, development and functional significance. J Chem Neuroanat. 2009;38(4):241-256. doi:10.1016/j.jchemneu.2009.08.004.
Ugrumov MV. Brain neurons partly expressing dopaminergic phenotype: location, development, functional significance, and regulation. Adv Pharmacol. 2013;68:37-91. doi:10.1016/B978-0-12-411512-5.00004-X.
Ugrumov M , Taxi J, Pronina T , Kurina A, Sorokin A, Sapronova A, Calas A. Neurons expressing individual enzymes of dopamine synthesis in the mediobasal hypothalamus of adult rats: functional significance and topographic interrelations. Neuroscience. 2014;277:45-54. doi:10.1016/j.neuroscience.2014.06.051.
Kozina EA, Kim AR, Kurina AY, Ugrumov MV. Cooperative synthesis of dopamine by non-dopaminergic neurons as a compensatory mechanism in the striatum of mice with MPTP-induced Parkinsonism. Neurobiol Dis. 2017;98:108-121. doi:10.1016/j.nbd.2016.12.005.
II. Нейроэндокринная система и ее роль в организме.
Введение
Нейроэндокринная система участвует в регуляции наиболее важных функций, включая развитие целостного организма, репродукции и поддержание гомеостаза. Эта сложная иерархическая четырехуровневая система построена по кибернетическому принципу прямой и обратной связи. Функциональные уровни представлены центральной нервной системой, включая «эндокринный» гипоталамус, аденогипофиз, периферические эндокринные железы и периферические органы-мишени. Все эти уровни взаимосвязаны. Нарушение работы нейроэндокринной системы приводит к развитию врожденных заболеваний, нарушению репродукции и адаптации к окружающей среде, а также к различным метаболическим заболеваниям.
Цель
Основная цель нашего исследования - изучение развития нейроэндокринной системы в онтогенезе с акцентом на роль мозга в регуляции развития и функционирования всего организма.
Основные достижения
Нами была выдвинута и доказана гипотеза, согласно которой развивающийся мозг функционирует как эндокринный орган в онтогенезе - от появления нейронов до времени образования нейрональных синаптических сетей и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Именно в этот период онтогенеза развивающийся мозг секретирует физиологически активные вещества в общую систему циркуляции, обеспечивая прямой (нейро)эндокринный контроль развития периферических органов-мишеней и самого мозга (ауторегуляция). Нарушение этой регуляции приводит к развитию врожденных заболеваний.
Важнейшие публикации
Ugrumov MV. Developing brain as an endocrine organ: a paradoxical reality. Neurochem Res. 2010;35(6):837-850. doi:10.1007/s11064-010-0127-1.
Ugrumov MV, Saifetyarova JY, Lavrentieva AV, Sapronova AY. Developing brain as an endocrine organ: secretion of dopamine. Mol Cell Endocrinol. 2012;348(1):78-86. doi:10.1016/j.mce.2011.07.038.
Zubova Yu., Nasyrova D., Sapronova A., Ugrumov M. Brain as an endocrine source of circulating 5-hydroxytryptamine in ontogenesis in rats. Mol Cell Endocrinol. 2014;393(1-2):92-98. doi:10.1016/j.mce.2014.06.006.
Murtazina AR, Nikishina YO, Bondarenko NS, Dil'mukhametova LK, Sapronova AY, Ugrumov MV. Developing brain as a source of circulating norepinephrine in rats during the critical period of morphogenesis. Brain Struct Funct. 2019;224(9):3059-3073. doi:10.1007/s00429-019-01950-5.
III. Нейродегенеративные заболевания
Введение
Одним из глобальных вызовов 21-го века является борьба с социально значимыми нейродегенеративными заболеваниями, прежде всего с болезнью Альцгеймера (БА) и болезнью Паркинсона (БП). Эти заболевания диагностируют по появлению характерных клинических симптомов через 20-30 лет после начала патологического процесса. К этому времени дегенерирует большинство нейронов, ответственных за регуляцию специфических функций - интеллекта и памяти при БА и двигательных функицй при БП. Этим объясняется малая эффективность существующего симптоматического лечения, неспособная предотвратить инвалидизацию и смерть больных.
Цель
Целью проводимых нами исследований является изучение клеточных и молекулярных механизмов патогенеза БП, преимущественно на ранней (доклинической) стадии, и на основе этих данных разработка доклинической диагностики и превентивного нейропротекторного лечения.
Основные достижения
1. Были разработаны и подробно охарактеризованы оригинальные нейротоксические модели in vitro и in vivo постадийного прогрессирующего развития БП.
2. Существующая методология разработки ранней диагностики БП на основе поиска биомаркеров в гуморальных средах (плазма крови, ликвор, слеза) у нелеченных больных на ранней клинической стадии заболевания была усовершенствована за счет валидации этих маркеров на оригинальных нейротоксических моделях доклинической стадии БП.
3. На экспериментальных моделях доклинической стадии БП был разработан провокационный тест с использованием обратимого неметаболизируемого ингибитора синтеза дофамина - альфа-метил-пара-тирозина (αМПТ) для ранней (доклинической) диагностики хронических заболеваний головного мозга, в том числе нейродегенеративных заболеваний.
Важнейшие публикации
Ugrumov MV, Khaindrava VG, Kozina EA, Kucheryanu VG, Bocharov EV, Kryzhanovsky GN, Kudrin VS, Narkevich VB, Klodt PM, Rayevsky KS, Pronina TS. Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice. Neuroscience. 2011;181:175-188. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.03.007.
Khakimova GR, Kozina EA, Kucheryanu VG, Ugrumov MV. Reversible pharmacological induction of motor symptoms in MPTP-treated mice at the presymptomatic stage of Parkinsonism: potential use for early diagnosis of Parkinson's disease. Mol Neurobiol. 2017;54(5):3618-3632. doi:10.1007/s12035-016-9936-9.
Mingazov ER, Khakimova GR, Kozina EA, Medvedev AE, Buneeva OA, Bazyan AS, Ugrumov MV. MPTP mouse model of preclinical and clinical Parkinson's disease as an instrument for translational medicine. Mol Neurobiol. 2018;55(4):2991-3006. doi:10.1007/s12035-017-0559-6.
Kim A, Nigmatullina R, Zalyalova Z, Soshnikova N, Krasnov A, Vorobyeva N, Georgieva S, Kudrin V, Narkevich V, Ugrumov M. Upgraded methodology for the development of early diagnosis of Parkinson's disease based on searching blood markers in patients and experimental models. Mol Neurobiol. 2019;56(5):3437-3450. doi:10.1007/s12035-018-1315-2.
Ugrumov M. Development of early diagnosis of Parkinson's disease: Illusion or reality? [published online ahead of print, 2020 Jun 29]. CNS Neurosci Ther. 2020;10.1111/cns.13429. doi:10.1111/cns.13429.